Huyện Quế Phong được thành lập theo Quyết định số 52/CP ngày 19 tháng 4 năm 1963 của Hội đồng Chính phủ (nay là Chính phủ) do chia tách từ huyện Quỳ Châu (cũ) thành 03 huyện Quỳ Châu, Quỳ Hợp và Quế Phong.

Lúc mới thành lập huyện Quế Phong có 6 xã: Châu Kim, Châu Thôn, Cắm Muộn, Châu Hùng, Châu Long và Thông Thụ; là huyện miền núi biên giới phía Tây Bắc tỉnh Nghệ An; có 73,10 km đường biên giới tiếp giáp với huyện Sầm Tớ - Tỉnh Hủa Phăn - Nước Cộng hoà dân chủ nhân dân Lào. Đến nay huyện Quế Phong có 12 xã và 01 thị trấn, được chia thành 3 vùng dân cư: - Vùng Tây Bắc gồm các xã: Thông Thụ, Đồng Văn và Hạnh Dịch. - Vùng Tây Nam gồm các xã: Tri Lễ, Nậm Nhoóng, Cắm Muộn, Quang Phong, Châu Thôn và Nậm Giải. - Vùng trung tâm gồm: Thị trấn Kim Sơn, Mường Nọc, Châu Kim và Tiền Phong. Tính đến tháng 6/2021 toàn huyện có 16.061 hộ,bao gồm các dân tộc anh em cùng chung sống: Thái, Kinh, Mông, Khơ Mú, Thổ, Tày, Chứt trong đó dân tộc thiểu số chiếm trên 90% dân số toàn huyện. Đồng bào các dân tộc trong huyện sống ở vùng nông thôn chiếm 78% dân số toàn huyện và chủ yếu là hoạt động trong lĩnh vực nông nghiệp, tỷ lệ hộ đói nghèo chiếm 22,64 %/tổng số hộ trong toàn huyện, đời sống nhân dân còn gặp nhiều khó khăn.